Tumori e poliziotti corrotti

La teoria dei “ poliziotti corrotti”  ha valso al  prof. Alberto Mantovani, direttore scientifico di Humanitas e docente di Humanitas University, il prestigioso premio Robert Koch Award 2016 per la Medicina, il più importante riconoscimento tedesco assegnato annualmente per l’eccellenza nel campo delle Scienze Biomediche.

L’ obiettivo del lavoro del prof. Mantovani  e della sua equipe è stato quello di meglio delineare il ruolo svolto dalla risposta infiammatoria, e dai macrofagi in particolar modo, nella promozione e nel mantenimento del processo tumorale.

Difatti, diversamente a quanto normalmente atteso, il sistema immunitario, nella figura dei macrofagi, agevola e sostiene il processo di cancerizzazione. Processi quali proliferazione e sopravvivenza delle cellule maligne , angiogenesi e metastatizzazione, sovvertimento della risposta immunitaria e alterazione della risposta agli ormoni e agli agenti chemioterapici sono favoriti dall’ istaurarsi di un processo infiammatorio peri- ed intra-tumorale caratterizzato dall’ infiltrazione macrofagitaria, che prende il nome di TAM (tumor associated macrophages).

Si riconoscono due principali fenotipi in seno alla popolazione macrofagica: il sottotipo M1, tumor-killing, e il sottotipo M2, tumor-promoting. Il fenotipo M2 predomina nei TAMs.

La differenziazione fenotipica in senso M2 è il risultato della presenza nel microambiente tumorale di elevate concentrazioni di  citochine e altri mediatori con funzione immunosoppressiva, come l’ IL10 e la PGE-2, che alterano la funzione macrofagica in senso anti-infiammatorio e pro-tumorale.

Nelle lesioni precoci le cellule neoplastiche  “attraggono” i macrofagi e li “educano” ad espletare specifiche funzioni in relazione alle loro richieste ed  attività specifiche nelle differenti aree del microambiente tumorale attraverso la stimolazione della secrezione di numerosi fattori di crescita (come EGF, PDGF, HGF, bFGF), proteasi (come catepsina B e MMPs) e citochine, capaci di agevolare la sopravvivenza  e la proliferazione (testimoniato da un aumento dei livelli di Ki67), l’ invasione dei tessuti adiacenti (con promozione dei movimenti direzionali) e la metastatizzazione (per incremento dell’ angiogenesi, dell’ estravasazione tumorale e dell’ insediamento  nei siti a distanza) delle cellule trasformate.

Evidenze scientifiche accreditate dimostrano che i TAMs contribuiscono, inoltre, al danno al DNA (attraverso la produzione di ROS e RNO), alla trasformazione oncogenica e all’ infiammazione cancro correlata. Quest’ ultima sostenuta dalla produzione da parte dei TAM stessi di citochine quali IL23, IL6, ed in particolare, TNFalfa e IL1beta, che stimolano la secrezione di IL34 (potente fattore di crescita dei TAM).

Recenti studi hanno riscontrato nel CSF-1, anche denominata M-CSF, ligando del recettore CSF-1R, il fattore di crescita maggiormente implicato nello sviluppo e sopravvivenza dei TAMs.

Allo stesso modo l’ IL34 interagendo sempre con il recettore CSF-1R, determina un aumento del reclutamento dei TAM-M2 a livello tumorale. Questa citochina partecipa, inoltre, alla promozione dell’ angiogenesi (stimolando la proliferazione delle cellule endoteliali e la  formazione dei cordoni vascolari).

L’ aumento della frequenza dei TAMs correla con un alto grado di vascolarizzazione in molti tipi tumorali. Nei tumori della mammella MMTV-PyMT-indotti[1], i macrofagi sono reclutati nelle lesioni premaligne immediatamente prima del cosiddetto switch angiogenetico, uno step decisivo nella transizione dalle lesioni precoci a quelle francamente maligne. I TAM si accumulano nelle aree ipossiche/necrotiche, dove sono upregolati i livelli di VEGF e di altri fattori proangiogenetici in risposta all’ ipossia, come l’ angiopoietina. Il Tie-2, recettore per l’ angiopoietina presente sui macrofagi, è, infatti ,un critico induttore dell’ angiogenesi tumorale. Ciò è ampiamente dimostrato dagli studi di Palma e coll. in cui si attesta che la deplezione target dei monociti esprimenti il recettore Tie-2 riduce considerevolmente l’ angiogenesi nel glioma umano e promuove una sostanziale regressione del tumore.

Le nicchie premetastatiche, influenzate dal tumore primitivo, risultano essere popolate da cellule mieloidi  VEGFR1+. Il legame con il recettore alternativo del VEGF VEGFR1 (FLT1) sui macrofagi associati alle metastasi (MAMs) determina lo stato infiammatorio necessario allo sviluppo dei secondarismi del tumore della mammella (produzione di proteasi e rimaneggiamento della matrice extracellulare, liberazione di fattori di crescita, neoangiogenesi..). Il reclutamento dei macrofagi e la loro differenziazione in  MAMs sono stimolati dall’ arresto di microclots, composti da cellule tumorali e piastrine, nei vasi di tessuti target.

Chiave nel rapporto tumore-macrofagi è il legame tra TAMs e risposta immune, rappresentato dalla perdita della funzione immunostimolatoria dei macrofagi  e, perciò, della normale funzione anti-tumorale delle cellule immunitarie. Numerosi  sono i meccanismi coinvolti:

• I TAMs esprimono IL10 e TGFbeta e STAT3 attivato (citochine e secondi messaggeri anti-infiammatori);
• I ligandi di PD-1 PD-L1 e PD-L2, che promuovono la “immune escape” e favoriscono l’ esaurimento delle cellule T, sono upregolate nei TAMs e nei monociti di pazienti tumorali;
• I TAMs esprimendo i ligandi dei recettori coregolatori B7-H4 delle cellule T sopprimono l’ attivazione di quest’ ultime nel cancro ovarico e correlano con lo stadio clinico in diverse neoplasie;
• I TAMs overesprimono anche i ligandi HLA (HLA-C, E/G) per recettori inibitori, come ad esempio CD94 o ILT2/4, la cui funzione è quella di sopprimere le cellule NK e vari sottotipi di T cell. I recettori inibitori ILT2/4 sono espressi anche dai TAM stessi;
• Overespressione da parte dei TAM dell’ indolamina2,3-diossigenasi-1 (IDO1), un enzima catabolico del triptofano largamente implicato nella soppressione delle T cells e nell’ angiogenesi neoplastica.

Di recente sviluppo sono le strategie terapeutiche sperimentali indirizzate o alla deplezione dei TAM (non esente da effetti collaterali non indifferenti) o alla loro riprogrammazione in senso anti-tumorale.  Le relazioni tra i TAM e l’ infiammazione cancro-associata sono ancora aree che richiedeno attenzione. Esistono multiple forme di infiammazione ed è chiaro che oltre ai fenotipi macrofagitari di polarizzazione estrema M1/M2 esistano certamente altri fenotipi funzionali, dipendenti dallo stadio del tumore, dal microambiente e dalla risposta alla terapia.

 

Bibliografia

• Alberto Mantovani, Paola Allevena, Antonio Sica, Frances Balkwill. Cancer-related inflammation. Nature 454, 436-444 (24 July 2008);

• Claire E Lewis, Allison S Harney, Jeffrey W Pollard. The multifaceted role of perivascular macrophages in tumors.  Cancer cell 11 july 2016;

• Ségaliny AI, Mohamadi A, Dizeier B, Lokajczyk A, Brion R, Lanel R, Amaiaud J, Charrier C, et al. Inteleukin-34 promotes tumor progression and metastatic process in osteosarcoma through induction of angiogenesis and macrophage recruiment. Int J Cancer. 2015 Jul 1;

• Yaming Wang and Marco Colonna. Interleukin-34, a cytokine crucial for the differantiation and maintenance of tissue resident macrophages and Langerhans cells. Eur J Immunol. 2014 Jun;
• ChristopheCaux, Rodrigo NalioRamos, George C.Prendergast, NathalieBendriss-Vermare and ChristineMénétrier-Caux.  A Milestone Review on How Macrophages Affect Tumor Growth.  Cancer Research 75th Anniversary Commentaries;

• Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol 2002.

• Colegio OR, Chu NQ, Szabo AL, Chu T, Rhebergen AM, Jairam V, et al. Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid. Nature 2014;

• Qian BZ, Zhang H, Li J, He T, Yeo EJ, Soong DY, et al. FLT1 signaling in metastasis-associated macrophages activates an inflammatory signature that promotes breast cancer metastasis. J Exp Med 2015;

• De Palma M, Venneri MA, Galli R, Sergi L, Politi LS, Sampaolesi M, et al. Tie2 identifies a hematopoietic lineage of proangiogenic monocytes required for tumor vessel formation and a mesenchymal population of pericyte progenitors. Cancer Cell 2005.

[1] MMTV: mouse mammary tumor virus LTR

PyMT: polyoma middle T antigen